北京大学第六医院 王力芳 贾美香
1.孤独症与遗传有关吗?
谈到遗传，实际并不难理解。人们常说的“种瓜得瓜、种豆得豆”、“龙生龙、凤生凤”，就是对遗传最好的解释。遗传是指生物在繁殖过程中，子代与亲代相似的现象。一般来说，疾病是遗传因素与环境因素共同作用的结果。不同的疾病，遗传因素和环境因素所占比重各有不同。经过多年对孤独症的病因研究，现已公认遗传因素在孤独症发病中起着重要作用。孤独症的患病率为1% ，目前患病率呈增加趋势。男性与女性的比例为3﹕1或4﹕1。患者同胞患病率(即患者的同胞患孤独症的比率)为2%-8%;也就是说，如果一个孩子患孤独症，那么他(她)的兄弟或姐妹的患病率明显高于一般人群。二、三级亲属的患病风险分别为0.18%和0.12% 。
双生子研究有力地证明了遗传因素在孤独症病因中的作用。英国和斯堪的纳维亚的早期双生子研究报道，同卵双生子(即由一个受精卵发育成的双胞胎)患孤独症的同病率(同病率指双生子中一个患某种疾病，另一个也患同样疾病的概率)大于60%，而异卵双生子(即由两个受精卵发育成的双胞胎)同病率为0%。如果放宽评定标准，用交流、社交障碍重新评估，同卵双生子的同病率从60%增加到92%，异卵双生子从0%增加到10%。由于同卵双生子是由一个受精卵发育成的，其从父母那里继承的基因几乎相同;而异卵双生子是由两个受精卵发育而成，其基因并不完全一样。同卵双生子同病率高，患病危险增加，这是遗传因素导致儿童孤独症的有力证据。尽管同卵双生子共同患孤独症的频率高，但并不能完全排除环境等因素的致病作用，只是说明遗传因素是孤独症的主要病因。
2.孤独症的遗传研究现状
分子遗传学的研究方法除了上面所讲的连锁分析，还有针对易感基因的关联分析。我们首先谈谈什么是关联分析。关联分析是比较某基因频率在患病者与正常对照之间有无显著性差异，若经统计学检验后存在显著差异，则认为该等位基因与疾病关联，提示该位置含有一个易感基因或与易感基因紧密连锁，因此关联分析适合于候选基因的研究。关联分析是在可能的候选致病基因附近选择遗传标志。一般选用单核苷酸多态性作为遗传标志，包括单个碱基的转换、插入或缺失等。单核苷酸多态性几乎遍及整个基因组，人类基因组大约平均每300-500个碱基就会出现一个单核苷酸多态性位点，因而是目前受到高度重视的全新一代遗传标志，成为基因组学研究的主要工具。
如果标记基因和致病基因足够近，则在减数分裂时它们就不会随机重组分离，而是紧密连锁。在遗传学上，由于连锁导致基因的分布偏离了预期，就发生了连锁不平衡。例如致病基因与某个标记基因紧密连锁，患者都携带此致病基因和这个标记基因，这个标记基因的频率就比一般群体明显增高。当比较患者组和正常组的基因频率时，会发现此标记基因的频率在患者组明显增高，它并不是致病基因，而是与致病基因存在连锁不平衡。
关联分析主要包括病例-对照(患者-正常者)研究和以家系为基础的关联分析。以家系为基础的关联研究，是目前检测微效基因最有效的工具;其原理是通过使用内对照比较传递与未传递给受累子代的等位基因频率有无差异，避免了人群分层这样的问题。内对照就是患儿的父母没有传递的等位基因。只有在这个等位基因与易感基因非常近或者就在这个基因内部时，才可以检测到关联。如果一个等位基因与疾病相关联，那么这个等位基因可能参与了疾病发生。此外，测序研究有助于发现一些影响氨基酸改变的突变，会导致基因所编码的蛋白质功能发生变化。可能参与孤独症的发病过程。目前，估计孤独症可能有上百个易感基因。遗传学的研究目前可能是寻找孤独症病因的最有效途径，为揭示孤独症真正的致病原因提供线索。
3.遗传因素是如何导致孤独症的?
遗传因素在孤独症发病中起着重要作用。什么是遗传因素呢?遗传因素是指遗传物质结构和功能的改变。首先我们介绍有关遗传的基本知识。染色体是组成细胞核的基本物质，是基因的载体。在细胞水平，染色体是最重要的遗传结构。细胞遗传学主要从染色体的结构来研究遗传现象，找出遗传机理和规律。利用荧光标记的DNA片断，与患者染色体杂交，之后在荧光显微镜下观察，即可发现是否有染色体的异常，这种方法被称为荧光原位杂交。研究发现绝大多数孤独症患者染色体没有明显的异常，只有3%-5%的患者存在严重的染色体异常。虽然比率较小，但发现染色体的异常有助于孤独症有关的基因的定位，使研究范围集中。
若疾病基因与一个作为标记的基因紧密连锁，它们一定要在相同的染色体上，而且还要位于同一区域。在疾病家系中，位于同一染色体上的两个位点(致病基因与遗传标志)在减数分裂的过程中会发生交换与重组。如果疾病基因座(基因座即基因在染色体上的位置)与一个作为标记的基因座相距很近，而且可追踪其在家系中的遗传，就可根据该标记基因座预测谁将受累。
