北京大学第六医院
林芬 汪子琪 贾美香 王力芳
孤独症 ，又称自闭症，是一种严重的神经发育障碍，临床表现以社交障碍、语言和交流障碍以及重复刻板的行为或兴趣为特征。孤独症的全球发病率约为1%。双生子研究表明，同卵双生子因为两个孩子的遗传基因基本相同，若一个孩子患孤独症，另一孩子也患孤独症的同病率高;而异卵双生子共患孤独症的同病率则明显低于同卵双生子，提示孤独症与遗传因素密切相关。遗传因素在疾病发生中起作用的程度可以用遗传度来表示，遗传度越高表示遗传因素作用越大，环境因素作用越小。经计算孤独症的遗传度约为80%，提示遗传因素在孤独症中起到了重要作用;但孤独症为多基因疾病，遗传研究发现上百个基因位点可能与孤独症有关。
关联研究比较常见遗传变异在患者和健康对照人群中出现的频率，或者是比较患者家系中父母所传递的常见遗传变异的频率。常见变异主要是指人类基因组中广泛存在的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)，是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。研究提示，约50%的孤独症患者可能是常见变异通过相互作用和累积效应所致。近年来，全基因组关联研究(Genome-wide association study)对全基因组上的SNP进行分析，筛选可能与疾病相关的SNP。目前已发现一些SNP可能与孤独症有关，为孤独症发病机理研究提供新线索。
首先，既往多项国外研究发现位于5号染色体的rs4307059位点与孤独症有关，又在其他研究中多次重复验证。此位点位于钙粘着蛋白9基因和钙粘着蛋白10基因之间，又位于MSNP1AS基因(膜突蛋白假基因1)附近且与MSNP1AS基因表达有关。此外，一项英国研究发现此位点的风险等位基因T与刻板语言以及较低的社会交际能力有关，其他研究发现此位点与沟通能力和孤独症有关。
第二，孤独症基因组计划(此计划由美国发起，联合多个国家的孤独症样本、数据和技术，探索孤独症相关基因)对1558个孤独症家系的100万个SNP位点进行分型，发现MACRO2基因的rs4141463位点的风险等位基因C由杂合子父母向患病子代过度传递。在澳大利亚西部人群中此位点与社会交流能力有关。
此外，由于研究人群、实验设计、分析方法等方面的差异，孤独症相关遗传研究结果并不完全一致。因此，将这些研究结果进行整合及再分析(即荟萃分析)，可能得到更真实、更客观的结果。一项荟萃分析表明，CUEDC2基因的rs1409313位点可能在孤独症发病机理中起作用。精神疾病基因研究联盟在较大样本的病例对照研究中发现：(1)与精神分裂症和重度抑郁症有关的ITIH3基因的rs2535629位点;(2)在砷元素代谢中起作用，且与神经元表达改变和精神分裂症有关的AS3MT基因的rs11191454位点;(3)与精神分裂症有关的MIR137HG基因的rs1625579位点;(4)在细胞嘌呤代谢中起重要作用，且与精神分裂症有关的NT5C2基因的rs11191580位点;(5)与精神分裂症和双相情感障碍有关的CACNB2基因的rs2799573位点;(6)与精神分裂症有关的PCGEM1基因的rs17662626位点，以上这6个位点与孤独症相关。但这些孤独症阳性相关SNP位点在不同研究中结果并不完全一致，且这些研究大多数都在北美或欧洲人群中进行，在中国尚缺乏这些位点与孤独症的研究。
鉴于以上原因，北京大学第六医院孤独症课题组对MSNP1AS 基因附近的rs4307059位点、MACROD2基因的rs4141463位点、ITIH3基因的rs2535629位点、AS3MT 基因的rs11191454位点、MIR137HG基因的rs1625579位点、NT5C2基因的 rs11191580位点、UEDC2基因的rs1409313位点，共7个位点与孤独症进行关联研究。
本课题组对640个孤独症核心家系进行研究发现MSNP1AS 基因附近的rs4307059位点与中国汉族人群的孤独症有名义上的关联，而未发现其余6个位点与孤独症的关联。Rs4307059位点的基因型与MSNP1AS基因编码的非编码RNA(是指不编码蛋白质的RNA)表达与有关。在ASD患者尸检脑组织中MSNP1AS基因的表达增加，MSNP1AS基因可以调节人细胞系中膜突蛋白的水平。膜突蛋白在细胞的形成、连接、生长、迁移、分裂等方面发挥重要作用。此外，在人神经祖细胞中敲除或过表达MSNP1AS基因可能影响参与免疫应答、染色质重塑和蛋白质合成的数百个基因的表达，从而影响神经元的复杂性。这些研究提示rs 4307059位点可能调控MSNP1AS的表达，进而参与孤独症的发病过程。
本课题组研究发现MSNP1AS基因附近的rs4307059位点可能参与中国汉族人群孤独症的发病，为进一步深入研究孤独症的致病机制提供了方向，此研究结果已发表在国际学术期刊。北京大学第六医院孤独症课题组将继续对孤独症的病因及相关致病机制进行研究。
