北京大学第六医院
伍智镠 秦健 王琳彦 汪子琪 贾美香 张岱 李俊 王力芳
孤独症，又称自闭症，多于幼儿期起病，主要表现为三大核心症状：社会交往障碍、语言发育障碍、兴趣狭窄和重复刻板的行为。目前我国孤独症患病率达0.41%，即意味着每万人中有41个孤独症患儿。
虽然孤独症的病因及发病机制尚不完全清楚，但相关研究表明孤独症是一种神经发育障碍。人脑中最关键的组成之一即神经细胞，又称神经元，参与组成了神经系统结构和功能的基本单位。人脑中大约有1000亿个神经元，他们之间并非直接相连，而是通过一种名为“突触”的特殊结构使神经元之间发生联系。突触的连接使得神经元之间形成联系密切且复杂的神经网络。一个神经元所携带的信息可以通过突触传递给下一级神经元，层层传递，使得诸多神经元共同调节和控制人体其他各器官的生理活动，以及感知、记忆、思维、言语等高级功能。人体在生长发育过程中，由于受到环境因素尤其是学习的影响，一些低级的、不必要的突触会被机体去除，以适应更高级、更复杂的连接，这一过程称为突触的修剪。突触的修剪与很多因素相关，一些基因(如MEGF10基因)被认为参与了这一过程的调控。基因携带了遗传信息，并基因并不直接发挥作用，而是需要经过转录(指由基因合成相应的RNA分子)和翻译(指由RNA分子合成蛋白质)，转变为具有生物活性的蛋白质分子后方能发挥相应的作用。这一过程称为基因的表达。若这些基因出现问题，其表达产生的相应蛋白质的数量就可能增多或减少，或其功能出现异常，进而影响突触的修剪，导致突触的数量和功能改变，可能造成言语、行为等方面的异常。研究发现，突触修剪异常与孤独症中社会交往障碍和重复刻板行为等表现有关。
MEGF10基因位于5号染色体上，这一位置在既往研究中已被发现与孤独症相关。该基因在大脑内(尤其是基底核、黑质和海马中)大量表达，其经转录和翻译产生的蛋白质是多表皮生长因子样结构域蛋白家族的一员，可以通过突触修剪调节突触的数量和功能。若MEGF10基因出现异常，其产生的蛋白质的数量及功能都可能发生变化，使得突触修剪异常，从而影响人的言语、思维、行为等。研究发现，MEGF10基因与精神分裂症具有较强的关联，而精神分裂症也是一种与神经发育障碍有关的疾病。由此，我们推测MEGF10基因可能参与孤独症的发病。
北京大学第六医院精神生化遗传研究室孤独症课题组对MEGF10基因和孤独症进行关联研究。该课题组首先对239个中国汉族孤独症核心家系(一个患儿及其未患病父母)进行研究，发现MEGF10基因与孤独症存在显著关联。随后，该课题组又增加171个孤独症核心家系进行深入研究，使孤独症家系总数增加到410个。此研究发现位于MEGF10基因转录起始位点(即转录过程开始的地方)附近的变异与可能与孤独症显著相关，且携带这些变异的个体MEGF10基因表达合成的蛋白质减少。这些变异尤其与MEGF10基因在海马中的表达显著相关。而海马则是大脑中负责储存信息的部位之一，是人类学习和记忆的关键部位。进一步研究发现，这些变异可能通过影响MEGF10基因与转录因子(协助转录起始的一类蛋白质分子)的结合而影响MEGF10基因的转录过程。因此认为，MEGF10基因上位于转录起始位点附近的变异可能通过影响该基因与转录因子的结合，使其合成的蛋白质减少，进而影响了对突触的修剪，导致突触数量和功能的异常，致使个体出现一系列言语和行为等方面的问题，从而参与了孤独症发病的病理过程。
通过研究发现MEGF10基因与孤独症显著相关，其转录起始位点附近的变异可能通过影响突触的数量和功能，参与孤独症的发病。这些发现为进一步深入研究提供了方向。北京大学第六医院孤独症课题组将继续对孤独症的病因及相关致病机制进行研究。
