孤独症遗传学研究进展

2020-11-11 15:09:51 来源:北京市孤独症儿童康复协会 阅读量:2360

  北京大学第六医院 王力芳

  孤独症(Autism)是一种起病于婴幼儿期的神经发育障碍,临床表现以社会交往障碍、语言和交流障碍、以及行为与兴趣刻板和重复为特征。双生子调查研究表明,孤独症的遗传度高达90%。流行病学资料显示,同卵双生子的同病率高达92%,异卵双生子为10%。孤独症患儿同胞的同病率为2~8%;因此寻找孤独症的易感基因具有重要意义。虽然孤独症的遗传度高,但其遗传模式复杂,不是单基因疾病。

  孤独症是一种多基因病,即由多对等位基因与环境共同作用致病。这些等位基因对疾病的发生所起作用相对微小,但多对等位基因的作用累加起来就可致病。由于该病是多基因病,这使寻找和发现孤独症的易感基因具有一定难度和挑战。北京大学第六医院拥有卫生部精神卫生学重点实验室,多年来一直致力于孤独症的遗传学研究工作。近期进行的一系列的研究结果表明:DISC1基因、DAB1基因、ATP2B2基因、ASMT基因是孤独症的易感基因。以下将具体介绍研究成果。

  DISC1基因位于1号染色体的4区2带,最初是在一个苏格兰的精神分裂症家系中发现患者存在染色体的平衡易位,染色体的断裂点就是DISC1 基因。既往研究发现DISC1 基因与精神分裂症关联。其他研究也提示DISC1 参与如神经元迁移、神经突生长等多个神经发育的过程。而孤独症是起病于婴幼儿期的神经发育疾病,因此我们提出假说,DISC1基因参与了孤独症的发病。对DISC1基因上的7个单核苷酸多态性位点(单核苷酸多态性位点是人群中普遍存在的遗传标记位点。这些遗传变异也构成了人体对疾病易感性的差异,以及疾病的严重程度及治疗效果的差异),在367个孤独症家系中进行了基因型检测。遗传统计结果发现3个单核苷酸多态性位点 (rs4366301, rs11585959, rs6668845)与孤独症关联,提示DISC1 基因是孤独症的易感基因,参与孤独症的致病过程。

  继而,课题组又对与DISC1存在相互作用的其他基因,如CDK5、CDK5R1、NDEL1、LIS1基因作为候选基因进行与孤独症的关联研究。CDK5与DISC1存在相互作用,参与神经发育,且位于7号染色体的长臂3区6亚带,此位置是孤独症的连锁区域。CDK5,它在神经元迁移和突触可塑性等方面都有重要作用。对这些基因上的多个单核苷酸多态性位点进行分型,结果未发现这些候选基因与孤独症的关联,提示这些基因可能不是孤独症的易感基因,可能未参与孤独症的致病。

  RELN 基因也位于孤独症连锁区7号染色体的长臂。在小鼠中将这个基因进行敲除,即此小鼠没有RELN 这个基因。观察发给这些缺乏RELN基因的小鼠出现大脑皮层各细胞层的分布障碍,提示RELN基因参与神经元的迁移过程。既往研究仅进行RELN基因与孤独症的关联研究,而RELN是通过与其相应受体VLDLR和ApoER2结合,继而激活下游其他分子共同发挥其功能与作用。本研究系统选取RELN通路上与RELN相互作用,共同完成生理功能的15个基因作为候选基因,在这些基因上共选取62个标签单核苷酸多态性位点。在239个孤独症核心家系中进行与孤独症的关联研究;之后增加样本量到427个核心家系中进行关联分析,结果提示编码Reelin 信号转导蛋白的DAB1基因与孤独症关联。

  ATP2B2基因编码质膜钙离子ATP酶2(PMCA2),该酶的作用是将钙离子由细胞内泵出至胞外。钙离子在内环境中的稳定与神经发育与维持正常功能有关。最近有研究报道在孤独症遗传资源交流中心和意大利的孤独症患者中ATP2B2与孤独症存在关联。本研究选择ATP2B2基因的5个单核苷酸多态性位点包括位于外显子的rs35678和位于内含子的rs241509,rs3774180,rs3774179,rs2278556)和427个中国汉族孤独症核心家系(孤独症患者及其生物学父母)中进行了以家系为基础的关联研究。研究结果提示ATP2B2基因在中国汉族人群中可能参与了孤独症的致病,是孤独症的易感基因。

  褪黑素是吲哚类神经激素,对于胎脑发育起重要作用,可避免自由基对发育期大脑的损伤。乙酰血清素甲基转移酶 (acetylserotonin methyltransferase, ASMT) 是参与褪黑素合成最后一个过程的酶,因此编码此酶的ASMT 基因受到研究者的关注,被作为孤独症的候选基因进行研究。对390例儿童孤独症患者和420例健康正常对照者的ASMT 基因启动子和第1外显子区域进行测序。结果未发现ASMT 基因启动子和第1外显子区域的5个SNPs与儿童孤独症关联。

  继而本课题组进一步对ASMT 基因的其余9个外显子及其与内含子的交界处进行测序。在398例孤独症患者和437例正常对照中测序发现,孤独症患者ASMT基因的外显子存在4个罕见突变,影响所编码氨基酸的改变。其中3个罕见突变导致错义突变,另1个罕见突变导致终止突变。经对该突变位点的功能进行预测,2个罕见突变可能对ASMT 基因所编码蛋白质的功能造成破坏。上述研究结果已分别在SCI收录的国际期刊上发表。

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